Tėvai: Ciprijonas Sklėrius (1844–1928) ir Barbora Girgždytė-Sklėrienė (1851–1920) – valstiečiai žemdirbiai. Augo religingoje šeimoje, sulaukusioje 12 ar 14 vaikų, iš kurių trys ar penki mirė kūdikystėje, buvo jauniausias vaikas. Broliai ir seserys: Teofilė Sklėriūtė-Baronienė-Matulionienė (1874–1941) – žemdirbė, tarnautoja, sušaudyta vokiečių okupacijos pradžioje, Kajetonas Sklėrius (1876–1932) – dailininkas, Pranas Sklėrius (apie 1878 – apie 1892) – mirė paauglystėje, Feliksas Sklėrius (1881–1972) – emigrantas JAV, darbininkas, Jurgis Sklėrius (apie 1882 – ?) – emigrantas JAV, kariškis, karo veteranas invalidas, Kazimieras Sklėrius (1886–1892) – mirė vaikystėje, Vitoldas Sklėrius (1888–?) – emigrantas Rusijoje, dingęs po 1920 m., Alfonsas Sklėrius (1890–1943) – kariškis ir dailininkas, Emilija Sklėriūtė-Nakienė (1892–1953) – žemdirbė, Anatolija Sklėriūtė (1896–?).

Dukterėčia (sesers Emilijos duktė) Elena Viktorija Nakaitė-Arbienė-Alė Rūta (1915–2011) – rašytoja, sūnėnai (brolio Vitoldo sūnūs) Vitoldas Šklėris (1912–2003) – revoliucionierius, valstybės tarnautojas, Stanislovas Šklėrius (1914–1942) – revoliucionierius ir Eduardas Šklėrius (1922–1995) – revoliucionierius, valstybės tarnautojas.

1898 m. rugpjūčio 23 d. Svėdasų bažnyčioje jį pakrikštijo vikaras Teofilis Nainys, krikštatėviai buvo valstiečiai Konstantinas Šilinis ir Veronika Baltuškienė, Aniceto Baltuškos žmona.

Baigė Kunigiškių pradžios mokyklą, gyveno ir dirbo šeimos ūkyje, paskui mokėsi Rokiškio gimnazijoje. 1918 m. Kunigiškiuose P. Sklėrius įsitraukė į revoliucinę veiklą, 1919–1924 m. buvo komunistinio jaunimo sąjungos (komjaunimo) narys. 1919–1920 m. jis buvo prorusiškos komunistinės veiklos organizatorius, būrė į kuopeles kairiųjų pažiūrų jaunimą Kunigiškiuose, Rokiškio gimnazijoje, Rokiškio dvare, Ažubaliuose (Rokiškio r.) bei Savičiūnų (Anykščių r.) dvare.

Baigęs Rokiškio gimnaziją, nuo 1920 m. jis mokėsi Dotnuvos (Kėdainių r.) žemės ūkio technikume, kur toliau vienijo jaunimą pogrindinei komunistinei veiklai. 1923–1924 m. už neteisėtą komunistinę veiklą P. Sklėrius buvo kalinamas Rokiškyje ir Panevėžyje. 1924 m. už tai jis buvo pašalintas ir iš technikumo, todėl mokslą baigė eksternu. 1924–1927 m. jis dirbo kultūrtechniku (geodezininku). 

1928–1933 m. P. Sklėrius studijavo Vienos (Austrija) aukštojoje žemės ūkio mokykloje, įgijo inžinieriaus agronomo išsilavinimą. Tuo pačiu metu jis dalyvavo Austrijos komunistų veikloje, buvo Austrijos komunistų partijos narys.

1934–1940 m. P. Sklėrius dirbo Žemės ūkio rūmuose Kaune inžinieriumi melioratoriumi, buvo Žemės ūkio ministerijos referentas drenažo reikalams. 1934–1940 m. jis taip pat buvo Lietuvos Raudonosios pagalbos organizacijos narys.

1940–1941 m. P. Sklėrius buvo Lietuvos SSR žemės ūkio liaudies komisaro ir Valstybinės žemės komisijos pirmininko pavaduotojas.

1941 m. vasarą prasidėjus karui, jis pasitraukė į Rytus. 1942–1943 m. P. Sklėrius buvo Lietuvos SSR Liaudies komisarų tarybos įgaliotinis evakuotųjų Lietuvos gyventojų reikalams Kirgizijoje.

1944 m. grįžęs į Lietuvą, 1944–1946 m. P. Sklėrius buvo Lietuvos SSR žemdirbystės liaudies komisaro, ministro ir Respublikinės žemės reformos komisijos pirmininko pavaduotojas.

Nuo 1946 m. iki gyvenimo pabaigos P. Sklėrius gyveno Kaune, 1946–1972 m. dirbo Lietuvos žemės ūkio akademijoje dėstytoju, nuo 1948 m. buvo docentas.

Jis įkūrė Melioracijos katedrą ir 1946–1972 m. buvo pirmasis jos vedėjas, 1946–1955 m. – ir Hidromelioracijos fakulteto dekanas. 1958–1963 m. P. Sklėrius dirbo Lietuvos žemės ūkio akademijos mokslo reikalų prorektoriumi.

1952 m. jis apsigynė disertaciją, buvo žemės ūkio mokslų kandidatas.

P. Sklėrius 1928–1933 m. bendradarbiavo JAV lietuvių laikraščiuose "Laisvė", "Vilnis", pasirašydamas Mėnulisto slapyvardžiu arba santrumpomis. Jis taip pat paskelbė mokslinių straipsnių apie pievų sausinimą ir kultūrinimą.

P. Sklėriui suteiktas Lietuvos SSR nusipelniusio inžinieriaus garbės vardas (1963 m.).

Susituokė 1932 m. gruodžio 20 d. Kauno Vytauto Didžiojo bažnyčioje, žmona Olga Jonė Paliulytė-Sklėrienė (1905–1997). Užaugino tris vaikus: Vida Elžbieta Sklėriūtė-Mickienė (1934–2016), Elona Sklėriūtė (g. 1938 m.), Arūnas Sklėrius (g. 1947 m.).

Mirė 1979 m. gegužės 14 d. Kaune. Palaidotas Kauno Petrašiūnų kapinėse-panteone (4PAN kvartalas, 10 eilė, 3 kapas). Kapą ženklina rausvo akmens skulptūrinė stela su iškaltu portretiniu bareljefu ir įrašu: "Doc. Povilas Sklėris / 1898–1979 / Olga Janina Sklėrienė / 1905–1997".